Главная Новости
История антимикотиков
История антимикотиков
22.11.2024
Лонгрид

Грибы - одно из самых поразительных царств живой природы с удивительными свойствами и формами. Например, согласно некоторым исследованиям, самым старым и самым большим живым существом на нашей планете является именно гриб - тёмный опёнок из заповедника Малур в американском штате Орегон. Если воспринимать грибницу как единое целое (это дискуссионный вопрос), то это существо занимает площадь более 8 квадратных километров, весит 35 тонн, а его возраст оценивается минимум в 2,4 тысячи лет.


Грибы заповедника Малур, США Источник: Nick Fisher / OPB

Грибы играют огромную роль в жизни человека, в т.ч. они неотъемлемая часть нашего микробиома. Некоторые виды грибов просто живут в нашем организме, не причиняя особого вреда, другие играют важную роль в пищеварении, а третьи могут становиться опасными при определенных условиях. Не менее важны грибы и в нашем быте: дрожжевые и плесневые культуры неотъемлемая часть пищевой промышленности. Не менее важное значение у грибов в медицине, когда-то благодаря плесени человечество сделало одно из самых важных открытий в этой области - антибиотики.

Вместе с тем грибы могут таить в себе и серьёзную опасность. Человек, к счастью, не может стать жертвой Ophiocordyceps unilateralis, буквально превращающего муравьев в зомби, однако существует большое количество других болезней, вызываемых грибами. Заболевания такой этиологии называются микозами, чаще всего они поражают кожу, ногти и волосистую часть головы, однако в некоторых случаях возможно поражение внутренних органов и даже опорно-двигательного аппарата.


Муравей, зараженный ophiocordyceps unilateralis
Источник: Britannica

Грибковые болезни известны человечеству со времен античности, так первые описания кандидоза (более известного как молочница) появились еще у античных авторов. Вместе с тем провести связь между грибками и конкретными заболеваниями было весьма сложно даже после открытия микромира. Так, знаменитый Карл Линней вообще отнес грибы к «хаосу» - т.е. к группе, в которой сложно обнаружить какую-либо систему. Со временем ситуация стала меняться и грибы перестали быть столь таинственными. В 1835 г. венгерский микробиолог Давид Груби впервые описывает вид грибка Trichophyton endothrix и прямо связывает его с трихофитией (стригущим лишаем), тем самым открывая потенциальную болезнетворность некоторых видов грибов. Позднее Груби также опишет Candida albicans и его прямую связь с кандидозом. Таким образом, этот специалист стал одним из родоначальников клинической микологии - важной области современной медицины.

Разработка методов лечения микозов

Болезнетворная природа некоторых видов грибков была открыта даже раньше, чем стали известны бактерии-патогены. Однако разработка эффективных методов лечения оказалась не такой простой задачей. Наружные поражения можно было лечить симптоматически, относительно эффективные средства для этого существовали даже в народной медицине. Однако для разработки средств лечения более сложных заболеваний возник целый ряд препятствий. Патогенные грибы представляют собой паразитарные организмы, которые внедряются в клетки человека, что ставило задачу таргетного воздействия особенно при лечении глубоких микозов. Не стоит также забывать, что зачастую инфекциям подвержены пациенты, у которых в силу разных причин остаблен иммунитет.

Многие люди являются бессимптомными переносчиками грибков, которые чаще всего никак себя не проявляют. Патогенные свойства начинают проявляться только при определенных условиях: при получении травм, при естественном ослаблении иммунитета (например, в силу возрастных изменений), при беременности или длительном приеме некоторых лекарств, а также при заболеваниях, таких как сахарный диабет, гиповитаминозы, болезни иммунной системы. Особенно тяжело микозы переносят пациенты с осложнениями ВИЧ-инфекции.


Обработка деревьев от грибка, 1905 г.
Источник: New York Zoological Society

Вообще, способы борьбы с грибковыми инфекциям известны достаточно давно. Человек часто сталкивался с грибками в своей повседневной деятельности, например, с различными поражениями древесины или с плесенью, поэтому промышленное производство фунгицидов было налажено еще в XIX веке. Однако они не годились для применения в медицинских целях и очень долгое время специфической терапии микозов не существовало. Ситуация начала изменяться ближе к середине XX века. Первое время главными средствами были слабые растворы кислот и некоторые фенольные красители. Однако к середине века стало ясно, что необходимо более эффективное средство.

Первым антимикотиком направленного действия стал нистатин, разработанный в 1950 г. Действующее вещество было выделено из бактерии Streptomyces noursei американскими химиками Элизабет Ли Хэйзен и Рэйчел Фуллер Браун, которые провели огромную полевую работу по поиску необходимых штаммов бактерий.

Название нистатин было дано в честь места, где был разработан препарат, оно образовано от акронима: New-York STATe-IN.


Хэйзен и Браун в лаборатории, 1955 г.
Источник: Smithsonian Institution

После нистатина на рынке появились и другие антимикотики, некоторые из которых используют по сей день. Например, в 1955 г. специалисты компании Squibb (ныне часть Brystol-Myers-Squibb) разработали Амфотерицин В. Однако препараты первых поколений обладали довольно ограниченным спектром воздействия, имели серьезные побочные эффекты и часто были просто неудобны для приема пациентами. В семидесятые годы этой задачей занялись сотрудники британской исследовательской лаборатории Pfizer. Разработку возглавил Кен Ричардсон.

Отправной точкой стали азолы – пятичленные гетероциклические соединения, минимум с двумя гетероатомами одним из которых является азот. Такой выбор был сделан в силу того, что в предыдущих исследованиях именно эти вещества показывали высокую безопасность и могли селективно воздействовать на биохимию грибов. Несмотря на то, что общее направление работ было понятно, разработка потребовала длительного времени. В конечном счете это привело к появлению флуконазола, обладающего оптимальным сочетанием противогрибковой эффективности, и профиля безопасности. Флуконазол был запатентован Pfizer в 1981 г., а выведен на рынок в 1988 г. под торговой маркой Дифлюкан.

Флуконазол был далеко не первым антимикотиком на рынке, но без сомнения стал серьёзным прорывом. Достаточно высокие эффективность и безопасность в сочетании с разнообразием форм и удобством приема сделали его одним из самых назначаемых антимикотических средств. В 2004–2005 гг. истекли сроки эксклюзивного права Pfizer на препарат, поэтому сегодня на рынках присутствует множество дженериков от разных производителей.

Реклама Дифлюкана, газета Вечерняя Москва, 1995 г.

Современные антимикотики

Несмотря на эффективность флуконазола, этот препарат не лишен недостатков. Побочные эффекты встречаются не слишком часто и как правило легко переносятся, однако он взаимодействует со множеством других препаратов. Это сильно ограничивает его применение для профилактики развития грибковых инфекций у пациентов, проходящих лечение от других заболеваний (например, при терапии ВИЧ-инфекции). Также применение препарата противопоказано беременным женщинам. Достаточно быстро после вывода флуконазола на рынок появились новые антимикотики, такие, как тербинафин (Novartis, 1991) и итраконазол (Jannsen, 1992). Вместе с флуконазолом эти препараты на сегодняшний день являются самыми применяемыми антимикотиками на мировом рынке.

Другим важным классом стали эхинокандины. Первым их представителем стал эхинокандин B, синтезированный в Швейцарии еще в 1974 г. Последовавшие клинические испытания вынудили разработчиков отложить эту группу в долгий ящик из-за плохой биодоступности и токсичности. Исследования в этом направлении возобновились только в конце восьмидесятых годов, что могло быть связано с успехом флуконазола, а клинические испытания нового препарата (им стал каспофунгин от американской MSD) начались только в 1992 году. Первый эхинокандин был выведен на рынок в 2001 г. Препараты этой группы эффективны при тяжелом течении грибковых инфекций, таких как кандидоз, и чаще всего используются в качестве второй линии терапии.

Сегодня одна из наиболее актуальных проблем антимикотиков сходна с антибиотиками: патогенные грибки постепенно приобретают резистентность. Масштаб этого явления пока не столь велик, так как антимикотики применяются всё-таки более ограничено, к тому же уровень резистентности зачастую привязан к географии распространения тех или иных штаммов. Однако возникают и новые угрозы, связанные с грибками. Например, в 2021 г. на фоне пандемии Covid-19 в Индии возникла вспышка мукормикоза. Эта инфекция, в первую очередь, поражала пациентов, у которых заражение коронавирусом сопровождалось диабетом. Всего было выявлено более 40 тысяч зараженных из которых умерло более 3 тысяч. Одним из самых тяжёлых последствий заболевания было поражение слизистых оболочек из-за чего врачам приходилось прибегать к удалению глазного яблока.


Спорангии мукора - грибка, вызывающего мукормикоз Источник: Public Health Image Library

В 2021 г. на рынке впервые за 20 лет появился представитель нового класса препаратов, им стал ибрексафунгерп, разработанный американской компанией Scynexis. В нашей стране разработкой принципиально новых поколений антимикотиков заняты специалисты Института новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, которые изучают новый класс препаратов на основе микозидина.

Оставьте свои контактные данные и мы свяжемся
с вами





    Я согласен с условиями обработки данных и хочу получать информационные материалы

    Отправить

    Отправить


      Закрыть

      Подпишитесь на наш дайджест, чтобы всегда быть в курсе последних новостей


      Выберите темы


      Все
      Все

      Фармацевтика
      Фармацевтика

      Ветеринария
      Ветеринария

      Парафармацевтика
      Парафармацевтика

      FMCG
      FMCG


      Я согласен с условиями обработки данных и хочу получать информационные материалы

      Подписаться

      Подписаться