Фактор Xa (он же X или фактор Стюарта-Прауэра) — белок гамма-глобулин, один из ключевых элементов системы свёртывания крови, синтезируемый в печени. Он напрямую влияет на свертываемость крови (и, как следствие, образование тромбов), активируя фермент протромбин. Этот механизм очень важен для системы кровообращения - низкая активность фактора приводит к повышенному риску кровотечений. В то же время чрезмерно высокий уровень способствует тромбообразованию.

Традиционные антикоагулянты, такие как гепарин и варфарин, известны медикам с начала XX века и широко используются для профилактики тромбозов. При этом, несмотря на значительный прогресс в разработках, подобные препараты по-прежнему обладают рядом недостатков, в частности требуется очень индивидуальный подбор терапевтических доз. Такие препараты как ривароксабан лишены этого значительного недостатка, их спектр применения заметно шире, а риски ниже, особенно это касается возможностей сочетания с приемом других препаратов.

Благодаря свойствам прямых ингибиторов фактора Xa (иХа) они постепенно стали препаратами первого выбора для многих пациентов, несмотря на более высокую стоимость. С момента их появления на российском рынке прошло порядка 15 лет, и сейчас ривароксабан и апиксабан занимают почти 60% рынка антитромбических препаратов на розничном рынке России в стоимостном выражении. Рассмотрим историю появления этих препаратов.

Разработка ривароксабана

Разработка препаратов нового класса началась практически сразу после выделения антистазина в 1987 г. Первые исследования показали большой терапевтический потенциал, поэтому сразу несколько компаний включились в активную работу по разработке метода искусственного синтеза веществ с аналогичным механизмом действия, что, впрочем, стало не такой уж и тривиальной задачей. Более-менее надежные технологии начали появляться только в начале двухтысячных, плюс потребовалось время на коммерциализацию препарата. Таким образом цикл разработки занял примерно 20 лет, однако затраченные усилия стоили того как в медицинском, так и в коммерческом отношении.

Пиявки снова сыграли важную роль в разработке прямых ингибиторах фактора Xa. Первое такое вещество - белок антистазин, также впервые было выделено из слюнных желёз мексиканской пиявки Haementeria officinalis. Другой натуральный иХa был выделен из клеща Ornithodoros moubata три года спустя.

Ornithodoros moubata Источник: Ticks. A monograph of the Ixodoidea. Cambridge University Press, 1908

Новый класс препаратов был с энтузиазмом встречен как медицинским сообществом, так и пациентами. Впервые ривароксабан (под торговой маркой Ксарелто) был одобрен в США, Канаде и ЕС в 2008 г. Почти сразу после выпуска ривароксабан завоевал огромную долю рынка антикоагулянтов, достаточно быстро вытеснив Варфарин, который до того момента был безусловным лидером на протяжении нескольких десятилетий. Так, по некоторым оценкам, в 2015 г. в США ривароксабан назначался в 70 раз чаще варфарина. Похожая ситуация наблюдалась и на других рынках. Список показаний для препарата также постепенно расширялся, сегодня их используют для профилактики венозных тромбоэмболий, лечения тромбозов, а также для профилактики седечно-сосудистых заболеваний.

Реклама Ксарелто в США Источник: Medical Marketing and Media

В нашей стране препарат получил одобрение в 2009 г. и достаточно быстро смог завоевать солидную долю рынка. Оригинальный ривароксабан вплоть до октября текущего года занимал первое место среди антикоагулянтов по продажам. Учитывая окончание действия патента Bayer, вероятно вскоре оригинальный препарат частично потеряет свою долю рынка. Тем не менее благодаря регистрации множества дженериков, вероятно продажи ривароксабана в целом будет только расти.

Наши данные по рынку антитромбических за январь-октябрь 2024 г. вы можете посмотреть по ссылке

Вместе с тем нельзя сказать, что дела препарата всегда шли гладко. Как уже говорилось выше, слишком низкая активность фактора Xa может приводить к повышенному риску кровотечений. Вероятность этого не слишком велика при правильном приеме препарата под наблюдением специалиста, однако все же существует. К 2019 г. в США было подано около 25 тысяч исков к производителям ривароксабана на сумму в 775 миллионов долларов, Истцы утверждали, что не были в достаточной мере осведомлены о возможных побочных эффектах препарата. Впрочем, в настоящий момент практически все иски прекращены или урегулированы, поэтому можно сказать, что компании относительно легко преодолели этот кризис.

Патентные разбирательства вокруг ривароксабана

Препарат становился предметом разбирательств также и с точки зрения патентного законодательства. Учитывая огромные мировые продажи, вполне естественно, что производитель оригинального препарата заинтересован как можно дольше сохранять эксклюзивность. Тактикой Bayer в патентной борьбе было продление патентов за счет перерегистраций новых форм, в свою очередь оппоненты (Sandoz, Stada, Teva и др.) настаивали, что изобретательский уровень в обновленном патенте недостаточен для продления эксклюзивных прав.

В судах разных стран разгорелась серьезная борьба с довольно вариативными результатами. Так, одними из первых, эксклюзивный патент Bayer признали недействительным в ЮАР и Франции, позже к этим странам присоединилась и Великобритания. В то же время юристы Bayer сумели отстоять права компании в Германии, Нидерландах, Бельгии и Швеции. В США продажами препарата занимается компания Janssen (дочерняя компания Johnson&Johnson), которая также столкнулась с множеством исков от потенциальных производителей дженериков, однако и сама перешла в атаку, подав ответные иски. На данный момент часть процессов закончилась мировым соглашением, а другая все еще находится на стадии рассмотрения.

Французский патентный суд в Париже Источник: The Unified Patent Court

В нашей стране также не обошлось без судебных разбирательств. Так в 2022-2024 гг. Bayer инициировала несколько процессов против разных компаний, которые регистрировали препараты с действующим веществом ривароксабан. Последним стал иск против компании «Промомед» в августе 2024 г., однако с учетом истечения патентных прав в России 4 декабря вероятно юридическую борьбу вокруг прав можно считать исчерпанной.

Другие прямые ингибиторы фактора Xa

Несмотря на то, что Bayer вывели свой препарат на рынок заметно раньше конкурентов, монопольное положение на рынке ривароксабан занимал не слишком долго. Уже в 2007 г. компании Brystol Myers Squibb и Pfizer совместно разработали препарат апиксабан, который был зарегистрирован в ЕС в 2011 г., в США в 2012 г., а начиная с 2013 г. появился в России. Препарат быстро завоевал значительную долю на рынке, так в 2023 г. мировые продажи Эликвис (торговое наименования апиксабана) достигли практически 13 млрд долларов. В нашей стране он пока что уступает Ксарелто, но с учетом выхода на рынок дженериков ривароксабана можно ожидать, что Эликвис в ближайшее время выйдет на первое место в категории антитромбических препаратов.

Другой значимый препарат в этой категории - эдоксабан, разработанный японской Daiichi Sankyo. Интересно, что его вывод на международный рынок произошел значительно позже, чем на домашний - в Японии разрешение было получено еще в 2011 г., но на рынок США и ЕС препарат вышел только в 2015 г. Что касается российского рынка, то эдоксабан был зарегистрирован в 2022 г. (торговое наименование Ликсиана), но в обращение продукт до сих пор не поступал, так что возможность повторить коммерческий успех предшественников пока довольно сомнительна.