Главная Новости
Технологии лекарств: Генная терапия
Технологии лекарств: Генная терапия
09.08.2024
Лонгрид

Ученые впервые начали задумываться о наследственности и ее механизмах еще во второй половине XIX века, после открытия дезоксирибонуклеиновой кислоты и начала изучения ее свойств. В те годы работы носили исключительно теоретический характер, пока в 1944 г. ДНК не была впервые изолирована, а ее роль в наследственности не была доказана экспериментальным путем. После этого в истории генетики началась новая эпоха, когда от теории исследователи смогли перейти к практике.

Уже тогда было ясно, что геном человека ответственен за возникновение многих болезней, однако уровень развития технологий не позволял перевести эти выводы в практическую плоскость. Самая большая и очевидная проблема заключалась в том, что не существовало никакого инструментария, позволяющего воздействовать на гены.

О расшифровке генома человека объявили в 2003 г., однако фактически на тот момент было расшифровано около 92%. Полностью процесс был завершен только в 2022 г.

Идеи о том, что на геном можно оказывать воздействие, родилась почти сразу после начала эпохи ДНК, а впервые концепция генной терапии появилась еще в 1947 году. Ее суть заключалась в том, что многие наследственные заболевания, обусловленные геномом человека, могут быть вылечены при помощи прямого вмешательства в структуру соматических клеток человека. Если болезнь обусловлена какими-то нарушениями в работе отдельных генов, то ее можно попробовать излечить, заменив «сломанные» гены на нормальные.

Впрочем, на тот момент это было невозможно в силу того, что ДНК по-прежнему оставалась слабо изучена. Настоящим прорывом стала работа американских биологов Уотсона, Крика и Уилкинса, которые впервые описали саму структуру ДНК, за это достижение они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1962 года. В шестидесятые годы появляются первые работы, посвященные теоретическим возможностям изменения функций организма, заложенных геномом. Тогда же началась разработка инструментов, позволяющих претворить эти идеи в жизнь.

Модель ДНК Уотсона, Крика и Уилкинса. Источник: Science Museum, London| Science & Society Picture Library

Истоки генной терапии

Впервые успешное вмешательство в ДНК клетки млекопитающего было осуществлено биохимиком Лоррейн Краус в 1961 году. До появления эффективных методов внедрения генома в клетку оставалось еще десять лет, а до появления точного инструмента редактирования CRISPR/Сas более 50-ти, поэтому совершить подобное вмешательство было весьма непросто. Краус использовала клетки костного мозга у пациента с серповидно-клеточной анемией и изменила их путем инкубации в культуре тканей с ДНК, извлечённой у здоровых доноров.

О методе CRISPR/Сas читайте в наших прошлых материалах.

В 1968 году американские исследователи Теодор Фридман, Джей Сигмиллер и Джон Субак-Шарп впервые смогли исправить дефекты, вызываемые болезнью Лаша-Нихана в живых клетках, взятых у пациента. К началу семидесятых годов исследователи пришли к пониманию, что при помощи новых методов действительно можно будет найти способы лечения заболеваний, на тот момент считавшихся неизлечимыми. Примерно тогда же в употребление вошел термин «генотерапия».

Несмотря на то, что первые успешные эксперименты удалось провести достаточно быстро, говорить о полноценном внедрении терапии на этом этапе не приходилось. Вмешательство в гены отдельных клеток вовсе не означало, что в организме пациента действительно произойдут какие-то изменения. В природе существуют организмы, способные внедряться в геном, а именно некоторые типы вирусов. Это натолкнуло исследователей на мысль о возможности использовать это свойство во благо — вирусы, используемые для доставки ДНК получили название вирусных векторов.

Впервые вирусный вектор в исследовательских целях был применен еще в 1972 г., однако в тот момент многие ученые были встревожены возможностью выхода технологии из-под контроля и создания новых болезнетворных организмов, поэтому на исследования был наложен мораторий. Частично его сняли только к 1979 г. и уже через три года вирусолог Бернард Мосс разработал и впервые успешно применил вакцину от гепатита на основе вирусного вектора. Эти работы дали большой толчок и генной терапии.

Начало генной терапии

В 1980 г. американский генетик Мартин Клайн из Калифорнийского университета впервые провел экспериментальное лечение при помощи генной терапии у пациентов с талассемией, причем весьма необычным методом. Он модифицировал клетки костного мозга пациентов, после чего пересадил их обратно, перед этим «выжигая» клетки пациентов для того, чтобы помочь модифицированным прижиться. Результаты эксперимента получились спорные — по заявлениям Клайна у одного из двух пациентов клетки успешно прижились, однако никаких доказательств он не предъявил. Ситуацию усугубило то, что эксперимент не был согласован с руководством университета и Национальным институтом здравоохранения. Кроме того, история получила общественный резонанс и Клайн был уволен со всех занимаемых должностей. Это был первый, но далеко не последний скандал, связанный с генной терапией.

Развитие технологии сталкивалось с множеством препятствий, но продолжалось. Неудачный эксперимент Клайна тем не менее оказал влияние на ход работ. Его метод был не способен внести долговременные изменения в геном пациента, что являлось основным критерием успеха, поэтому исследователи переключились на работы с вирусными векторами.

Первое успешное применение генной терапии относится к 1990 г. в ходе лечения четырехлетней пациентки с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом. Это опасное генетическое нарушение, в результате которого в организме не вырабатываются T и B клетки, что приводит к почти полному отказу иммунной системы. Для пациентов с этим заболеванием смертельна опасна практически любая инфекция, легко переносимая здоровым человеком. Эта болезнь также называется «синдром мальчика в пузыре» из-за трагической истории Дэвида Веттера, вынужденного жить в стерильной среде всю свою короткую жизнь.

Дэвид Веттер. Источник: Michelle Goebel, Wikimedi

В то время надежных методов лечения этого заболевания, помимо рискованной пересадки костного мозга, не существовало, поэтому семья пациентки согласилась на экспериментальное лечение, предложенное командой Уильяма Френча Андерсона из американского Национального института здравоохранения. Суть терапии заключалась в том, что в течение некоторого времени ученые брали у пациента клетки крови и подвергали их модификации при помощи вирусного вектора — заменяли нефункциональные копии гена ADA на новые. Подготовленный препарат ввели пациенту. Результат превзошел все ожидания — за шесть месяцев уровень Т-клеток восстановился до нормального, а спустя два года пациент пошёл на поправку. Впрочем, добиться полноценного приживания генов на тот момент не удалось - клетки с работающим геном функционировали, но не реплицировались, поэтому новую инъекцию нужно было вводить раз в два месяца. Сегодня Ашанти Де Сильва — взрослая и здоровая женщина, ведущая активную и полноценную жизнь. Она продолжает делать инъекции препарата раз в два месяца, хотя некоторые специалисты полагают, что даже от них уже можно отказаться.

Ашанти Де Сильва Источник: 25 Hour News

За первым крупным успехом последовал второй - спустя два года у новорожденного c той же болезнью удалось добиться первого полноценного долговременного изменения. У новорожденного Эндрю Гобеа тяжелый комбинированный иммунодефицит удалось выявить в ходе неонатального скрининга, что позволило заранее начать подготовку к терапии. Сразу после рождения мальчика из плаценты и пуповины были извлечены стволовые клетки, которые подверглись модификации при помощи вирусного вектора и позднее введены в кровь младенца. Благодаря свойствам клеток, а также регулярных инъекций фермента ADA в течение четырех лет удалось добиться стабильной выработки необходимых клеток в организме. После такого успеха казалось, что перед генной терапией открыты все пути, однако позднее произошел ряд трагедий, которые надолго затормозили развитие технологии.

В 1999 году стало известно о гибели 18-летнего Джесси Гелсингера в ходе клинических испытаний геннотерапевтического препарата, предназначенного для лечения дефицита орнитин-транскарбамилазы (генетического заболевания печени). Джесси умер спустя 4 дня после инъекции от масштабного иммунного ответа, возникшего в ответ на аденовирус, предназначенный для транспортировки здорового гена. Позднее выяснилось, что он был включен в программу КИ в качестве замены другого кандидата, при этом не были учтены результаты анализов, по которым проведение испытаний было противопоказано. Также выяснилось, что в ряде случаев использование вирусных векторов способно провоцировать онкологические заболевания. Не повышало доверия общества и то, что в 1996 г. для производства вирусных векторов в экспериментальном порядке был применен модифицированный вирус ВИЧ. Все это привело к тому, что FDA приостановило шедшие на тот момент клинические испытания.

Джесси Гелсингер Источник: Wikimedia

Тем не менее потенциальные возможности генной терапии сулили большие перспективы, поэтому пока в США гремели громкие разбирательства, исследователи продолжали дорабатывать технологию для повышения безопасности. В конце концов, были разработаны новые процедурные и этические нормы, поэтому генная терапия продолжала развитие. Расширялись показания для применения, появлялись новые методы доставки генов и способов терапии в целом. Первым препаратом генной терапии, официально одобренным национальным регулятором, стал китайский Гендицин в 2003 г. Однако прорыв произошел после 2010 г., когда новые препараты стали регистрироваться практически ежегодно. В 2018 г. впервые была одобрена генная терапия для лечения онкологических заболеваний.

В России первый препарат генной терапии был зарегистрирован в 2011 г. Им стал Неоваскулген для лечения ишемии нижних конечностей, разработанный компанией «ИСКЧ». Ежегодный объём выпуска данного препарата составляет сейчас порядка 7,5-9 тыс. упак.

Вопрос цены

Несмотря на то, что препараты генной терапии больше нельзя назвать редкостью, ее массовое применение во многих областях остается под большим вопросом. Одна из самых чувствительных проблем заключается в очень высокой цене лечения. Стоимость некоторых препаратов, таких как упомянутый выше российский Неоваскулген, можно назвать вполне доступной, препарат стоит порядка 120 тыс. руб. В то же время цена других достигает нескольких миллионов долларов.

Весной 2024 г. было объявлено о грядущем выпуске на американский рынок препарата Lenmeldy, предназначенного для лечения метахроматической лейкодистрофии - крайне редкого заболевания. Заявленная стоимость составляет 4,25 млн долларов, что делает его самым дорогостоящим препаратом в мире. Столь высокая стоимость закономерно вызывает в обществе дискуссии о порядке ценообразования и этичности этого процесса. Пока общая риторика разработчиков и производителей сводится к высоким рискам создания таких препаратов и ограниченности круга получателей терапии, это в целом стандартная проблематика для значительной части орфанных заболеваний. Изменить ситуацию может только глобальное масштабирование технологии, увеличение объёмов разработки и ускорение процесса выведения препаратов на мировые рынки, сейчас отдельные игроки фактически выступают монополистами.

Огромная стоимость некоторых препаратов неизбежно ведет к тому, что большинство пациентов и их семей попросту не имеют средств для оплаты терапии. Национальные системы здравоохранения тоже зачастую не могут позволить себе закупки таких препаратов в достаточном количестве, в итоге к процессу финансирования привлекаются страховые организации и благотворители, но опять же обеспечить глобальную доступность терапии таким образом практически невозможно. Разные страны решают это проблему по-разному. Практически везде, где закупки осуществляются на государственному уровне, регуляторы оказывают сильное ценовое давление на производителей, вынуждая снижать цены. Кроме того, используются методы повышения эффективности траты средств, такие как риск-шеринговые контракты

Риск-шеринговые контракты — модель лекарственного обеспечения, при которой оплата осуществляется только при наличии ярко выраженного терапевтического эффекта. В разных странах параметры заключения подобных контрактов разнятся, например, выплачиваемое вознаграждение может зависеть от достижения ряда показателей.

В России оплата генной терапии по многим редким нозологиям осуществляется за счет фонда «Круг добра». Бюджет пополняется за счет определенной доли с повышенного НДФЛ физических лиц. Фонд обладает широкими полномочиями, позволяющими, в том числе, приобретать препараты незарегистрированные на территории нашей страны, но даже подобный способ лек. обеспечения пока не гарантирует полного закрытия потребностей в таких продуктах.

Оставьте свои контактные данные и мы свяжемся
с вами





    Я согласен с условиями обработки данных и хочу получать информационные материалы

    Отправить

    Отправить


      Закрыть

      Подпишитесь на наш дайджест, чтобы всегда быть в курсе последних новостей


      Выберите темы


      Все
      Все

      Фармацевтика
      Фармацевтика

      Ветеринария
      Ветеринария

      Парафармацевтика
      Парафармацевтика

      FMCG
      FMCG


      Я согласен с условиями обработки данных и хочу получать информационные материалы

      Подписаться

      Подписаться