Оставьте свои контактные данные и мы свяжемся
с вами
Иммунная система — очень сложный и эффективный механизм, обеспечивающий наше выживание. Каждый день иммунитет противостоит множеству патогенов, однако благодаря его работе чаще всего мы даже не замечаем этого. В нашем организме содержится более 30 триллионов клеток, которые находятся в процессе постоянного деления и отмирания. Иногда этот процесс сопровождается «ошибками», в результате которых и появляются раковые клетки. В каком-то смысле это естественный процесс даже для здорового человека, и чаще всего иммунная система способна выявлять и уничтожать их задолго до начала развития болезни. Однако даже столь совершенный механизм в некоторых случаях дает сбой, в результате чего «испорченная» клетка не разрушается и продолжает делиться. Именно так и образуются раковые опухоли.
Одним из важнейших компонентов иммунной системы нашего организма являются T-Лимфоциты. Этот тип клеток отвечает за идентификацию чужеродных антигенов и активацию механизмов уничтожения аномальных клеток. К сожалению в случае раковых клеток это не всегда работает, так как зачастую при развитии опухолей происходит блокировка рецепторов, отвечающих за их распознавание. Таким образом Т-лимфоциты перестают реагировать на раковые клетки и не препятствуют развитию заболевания.
Т-лимфоциты под микроскопом
Источник: University of Cambridge
Именно здесь на помощь приходит химеризация. Если T-клетки сами не способны распознать угрозу, то их можно изменить таким образом, что они «научатся» искать угрозы. Такие измененные клетки получили название CAR-T - химерный рецептор антигена. Процедуру их применения можно разделить на несколько условных этапов:
После этого Т-клетки пациента становятся способны распознавать специфический антиген опухоли и успешно бороться против нее. CAR-модифицированные T-лимфоциты действуют избирательно и не повреждают другие клетки, что неизбежно при использовании химиотерапии. Кроме того, благодаря хорошей переносимости и безопасности CAR-T терапию можно использовать в тех случаях, когда использовать другие методы не представляется возможным. Кроме того, модифицированные клетки способны к делению, что естественным образом продлевает терапевтический эффект.
Разработка CAR-T терапии
Первая теоретическая работа по CAR-T терапии была представлена в 1987 г. японским иммунологом Йошиказу Куросавой из Медицинского института Айти. Японские исследователи, изучавшие Т-лимфоциты мышиной лимфомы, предположили, что благодаря химерным рецепторам можно добиться активации Т-клеток на определенные антигены. Два года спустя команда израильского иммунолога Зелига Эшхара разрабатывает механизм модификации и проводит первые успешные эксперименты, показавшие возможность создания CAR-модифицированных клеток.
Схема создания CAR
Источник: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Несмотря на первые успехи, на пути к практическому внедрению нового метода стояло серьезное препятствие — ограниченность инструментария генного инжиниринга. В 1992 г. аспирант Массачусетского технологического института Мишель Саделайн начинает применять технологию ретровирусных векторов для редактирования Т-клеток. В 1993 команде Эшхара удается создать первые полноценные CAR-Т-клетки, позже ставшие известными как CAR-T первого поколения. Проблемой оставалось то, что они не приживались в организме пациента, поэтому их нельзя было применять в клинической практике.
Впервые практическое применение модифицированным Т-клеткам нашлось не в онкологии, а в трансплантологии. В 1994 г. CAR-Т-лимфоциты были использованы при трансплантации костного мозга для предотвращения инфекций, отторжения трансплантата и профилактике рака вирусной этиологии. Во второй половине девяностых годов Саделайн, к тому моменту перешедший в нью-йоркский онкологический центр Слоуна Кеттеринга, продолжил работу над совершенствованием механизма модификации. В 2002 г. в его лаборатории было разработано второе поколение CAR-T, отличающееся более сложной структурой химерных рецепторов. Благодаря этому удалось добиться устойчивого приживания и роста клеток в организме пациента, что открыло новую эпоху в истории технологии.
На экспериментальном уровне внедрение CAR-T в клиническую практику началось к началу 2010-х. Первыми участниками клинических исследований были пациенты с онкогематологическими заболеваниями, которым не помогали другие методы лечения. Таким образом CAR-T использовалась как третья или даже четвертая линия терапии. Первые же испытания показали большую эффективность нового метода, благодаря которому удалось оказать помощь пациентам до того момента считавшимися безнадежными. Особенно широкие перспективы открывались в области детской онкогематологии.
В 2012 г. CAR-T ждал первый большой успех. У шестилетней Эмили Уайтхед, проходившей лечение от лейкемии, начался острый рецидив, пересадка костного мозга или повторная химиотерапия была невозможно. Лечащие врачи делали неутешительные прогнозы. Тогда семья пациентки обратилась к доктору Штефану Группу из Филадельфийской детской клиники, который в тот момент готовился к началу клинических испытаний CAR-T в области детской онкологии. Эмили стала первой участницей исследований. Даже сами исследователи не рассчитывали на большой успех из-за экспериментального характера лечения и сложной формы заболевания, однако вскоре Эмили пошла на поправку. На сегодняшний день Эмили живет полноценной жизнью, а наблюдающие за ней врачи не фиксируют признаков развития болезни.
Первые крупные успехи воодушевили медицинское сообщество, в 2013 г. международный журнал Science признает иммунотерапию онкологических заболеваний научным прорывом года. Год спустя FDA дает CAR-T статус «прорывного направления», благодаря чему становится возможной приоритетная регистрация продуктов для использования этой технологии. Новым импульсом для дальнейшего развития направления становится внедрение технологии CRISPR-Cas, значительно расширяющей возможности геномного редактирования.
В 2017 г. первый CAR-T препарат был зарегистрирован FDA.
Источник: Novartis
CAR-T терапия сегодня
На сегодняшний день CAR-T терапия стала одной из главных медицинских инноваций в области онкологии, однако по-прежнему существует ряд проблем и препятствий, мешающих её широкому распространению. По сути, CAR-T можно отнести к персонализированной медицине: за основу чаще всего берутся клетки самого пациента. Однако это же влечет высокую стоимость и необходимость привлечения высококвалифицированного медицинского персонала на разных этапах терапии, из-за чего говорить о широком внедрении пока не приходится.
По-прежнему не решена проблем побочных эффектов. Пусть сами по себе серьезные осложнения встречаются не так уж часто, зато их последствия могут быть критическим. Активно ведутся работы над снижением риска развития «цитокинового шторма», который является основным и очень тяжёлым побочным эффектом терапии, однако снижение рисков требует усложнения протоколов лечения и увеличения затрат на терапию. Вторая проблема заключается в том, что сегодняшние CAR-T препараты малоэффективны против солидных опухолей из-за неспособности преодолеть иммуносупрессивное микроокружение. Для решения этой проблемы разрабатываются так называемые «бронированные» CAR-T клетки (CAR-T четвертого поколения), отличающиеся наличием доменов, кодирующих иммуностимулирующие цитокины. Первые результаты выглядят многообещающе, однако исследования в этой области пока что находятся на ранних стадиях.
Продолжаются исследованию по использованию CAR-T в других терапевтических областях. В частности, технологию предлагается использовать для лечения аутоиммунных, фиброзных и инфекционных заболеваний. В 2024 г. китайские специалисты завершили первую фазу клинических исследований CAR-T препарата, направленного против ВИЧ.
НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, провел процедуру CAR-T-терапии первому пациенту в 2018 г. А в качестве первой линии в России CAR-T терапия впервые была применена в марте 2022 г., но в этом же месяце немецкая биотехнологическая компания Miltenyi Biotec остановила поставки в нашу страну расходных материалов для проведения терапии в связи с санкционными ограничениями – до сих пор это наверное один из самых неэтичных примеров в рамках системы здравоохранения, поскольку решение серьёзно затормозило практическое внедрение технологии. Тем не менее первый препарат был зарегистрирован в нашей стране в апреле 2023 г., им стал Кимрая, производства Novartis.
НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
Источник: Vademecum
Разработка собственных препаратов в России началась в 2022 г. на базе ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава. А в октябре 2024 г. организация получила лицензию Минпромторга на производство клеточных генотерапевтических препаратов (CAR-T) на своей производственной площадке. Лицензия дает возможность начать регистрационные клинические исследования разработанного в НМИЦ препарата, предварительно они должны быть завершены к концу 2025 г.
Оставьте свои контактные данные и мы свяжемся
с вами