К концу XX века онкология как медицинская дисциплина сделала огромный шаг вперёд. Многие виды рака, которые ещё в первой половине столетия практически неизбежно приводили к смерти, стали если не полностью излечимыми, то в значительно большей степени контролируемыми. Однако основные методы лечения — хирургия, лучевая терапия и классическая химиотерапия — оставались инвазивными и малоизбирательными. В результате воздействию подвергались не только опухолевые клетки, но и здоровые ткани, что неизбежно вызывало серьёзные побочные эффекты и ограничивало возможности терапии.

К тому времени учёные серьёзно продвинулись в изучении фундаментальных механизмов образования и развития опухолей. Стало понятно, что рак — не единое заболевание, а скорее совокупность различных биологических состояний, каждое из которых определяется определенными биологическими процессами. А значит, их можно идентифицировать и потенциально возможно воздействовать.

Это дало толчок к поиску более избирательных методов лечения, которые получили название таргетной терапии. Ученые сосредоточились на поисках специфических белков и генов, характерных для опухолевых клеток. Они получили название молекулярных мишеней, а теоретический способ избирательного воздействия на них стал называться таргетной терапией. Этот принцип лёг в основу разработки нового поколения онкологических средств.

Разработка иматиниба

Меня учили, что рак — это что-то вроде переключателя света, который застрял в положении «включено». Тебе давали бейсбольную биту, которой была химиотерапия, и говорили выключить свет этой битой. Я же думал: Почему бы нам просто не попытаться выяснить, почему свет застрял во включенном состоянии? Тогда мы сможем починить его, не разламывая всё вокруг, — Брайан Дж. Друкер, ведущий клинический исследователь иматиниба.

Сегодня существует несколько основных подходов к поиску и разработке лекарственных препаратов (также этот процесс часто называют драг-дизайном). Долгое время исследователи опирались в основном на эмпирический подход. Например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин) появилась не на пустом месте: люди издавна знали, что кора белой ивы обладает жаропонижающим эффектом, соответственно пространство для поиска нового вещества было понятно. Аналогично и с пенициллином — задолго до открытия Александра Флеминга плесневелый хлеб использовали для лечения желудочно-кишечных расстройств, обработки ран и лечения кожных инфекций.

Но появление пенициллина стало важной вехой для фармакологии не только за счёт создания нового класса препаратов, фармацевтические компании и академические исследователи начали искать новые соединения на основе других грибков-продуцентов, то есть опираясь на возможную схожесть свойств, а не на исторический эмпирический опыт. Надо сказать, что это был вполне успешный подход; именно так появился советский крустозин, а также иные антибактериальные препараты и целый ряд других веществ, в частности иммунодепрессанты — об успешных примерах подобных препаратов мы рассказывали в предыдущем материале.

Однако открытие таргетных мишеней вынудило разработчиков менять подходы к проведению исследований, на смену слепому скринингу пришла эра рационального дизайна. Суть этого подхода заключается в доскональном изучении структуры мишени и целенаправленном подборе молекулы, способной её блокировать. Конечно, даже применение этого метода требовало перебора тысяч, а иногда и десятков тысяч вариантов, однако без этого обнаружение необходимой молекулы едва ли вообще представлялось бы возможным.

Именно благодаря этому подходу стало возможным появление иматиниба — второго получившего регистрацию таргетного онкологического препарата (первым в 1997 г. одобрение получил препарат Мабтера – ритуксимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело) и первого представителя класса т.н. «малых молекул», который представлял собой продукт хим. синтеза. Его разработка началась в девяностых в лабораториях швейцарского Ciba-Geigy, которая уже в 1996 году стала частью группы Novartis после слияния с Sandoz. Работы по скринингу молекул возглавил Ник Лайдон, а ведущим клиническим исследователем стал онколог Брайан Друкер.

Брайан Друкер. Источник: OSHU

В основе разработки лежало сделанное ранее открытие — обнаружение таргетного белка BCR-ABL, продукта генетической мутации, известной как Филадельфийская хромосома. Именно BCR-ABL является основным фактором развития хронического миелолейкоза и определяет до половины случаев острого В-лимфобластного лейкоза у взрослых.

Разработка иматиниба не была результатом какого-то сиюминутного просветления, счастливой случайности или гениальной находки. Это был упорный труд, основанный на кропотливом изучении больших массивов информации и правильном подборе молекулы-кандидата. К тому же исследователям пришлось решить массу бюрократических проблем, на ранних стадиях юридические службы производителя и клинической базы очень долго не могли договориться и Друкеру даже пришлось поменять место работы и переехать из Бостона в Орегон. Потом уже в составе объединённой компании учёным потребовалось немало усилий для того, чтобы убедить менеджмент в необходимости завершения работы по новой молекуле, поскольку изначально разработка представлялась мало перспективной по причине относительно небольшого количества потенциальных пациентов.

Есть один баскетболист, который говорит: «Упорный труд побеждает талант, когда талант не работает». Что ж, я работал усердно. Я понимал, что этот проект слишком хорош, чтобы его бросать. Мои пациенты нуждались в том, чтобы я сделал что-то, чтобы помочь им. Я сделал всё, что мог, дав им препарат, который, как я думал, сработает, — Брайан Дж. Друкер

Изучив структуру BCR-ABL, исследователи провели целенаправленный скрининг химических библиотек, чтобы найти вещество, ингибирующее этот белок. В результате было идентифицировано соединение, которое в доклинических исследованиях показало способность эффективно подавлять размножение клеточных линий, несущих Филадельфийскую хромосому, и при этом обладает относительно низкой токсичностью для здоровых клеток.

В 1996 году начались испытания препарата in vivo, которые показали противоречивые результаты. Исследования проводились на разных животных: крысах, мышах, кроликах, собаках и обезьянах. У собак наблюдались серьёзные гепатологические поражения, которые часто приводили к смерти животных, из-за чего разработка препарата в какой-то момент почти остановилась. Однако результаты опытов на приматах показывали, что польза от препарата для людей может значительно превышать риски, поэтому компания решилась на полноценные клинические исследования, которые начались в 1998 году. Их результаты оказались настолько обнадеживающими, что компания начала форсировать процесс выхода препарата на рынок.

Одним из самых ярких примеров эффективности иматиниба стал человек по имени Мел Манн. В 1994 году 37-летнему военному инженеру был поставлен диагноз хронический миелоидный лейкоз. Единственным доступным способом лечения на тот момент была трансплантация костного мозга, причем шансы были невелики. Ситуация осложнялась тем, что найти донора для Манна в те годы было практически невозможно, так как в реестре доноров было очень мало афроамериканцев. Манн стал активистом и смог привлечь внимание общественности к этой проблеме, однако время уходило. Поэтому Мел решил стать одним из первых пациентов в клинических исследованиях иматиниба, получив экспериментальный препарат в 1998 году. Сегодня Манну 68 лет, и он продолжает свою общественную деятельность.

Мел Манн в 2024 году. Источник: UAMS News

Разрешение от FDA было получено в рекордно короткие сроки — регулятор зарегистрировал препарат уже в 2001 году, спустя всего 2,5 года после начала КИ. Он получил торговое наименование Гливек.

Иматиниб на рынке

Иматиниб вызвал огромный интерес общественности. В 2001 году препарат даже стал «героем» обложки Time, где его назвали «пулей против рака». Однако первоначальный восторг общественности и медицинского сообщества быстро омрачился проблемой доступности. Иматиниб в большинстве случаев подразумевает постоянный приём, а стоимость годового курса препарата составляла около 30 тысяч долларов. В Европе, где в большинстве стран действовали системы возмещения, это было в основном проблемой систем здравоохранения. В США, где средняя годовая зарплата в 2001 году составляла порядка 36 тысяч долларов, такая стоимость делала препарат недоступным для большого количества пациентов, особенно с низким доходом. В 2012 году цена выросла до 92 тысяч долларов, а к 2016 году подскочила до 120 тысяч. Позднее, когда на рынке появились дженерики, стоимость их годового курса составляла 5–6 тысяч долларов, то есть в 20 раз меньше.

Обложка журнала Time, май 2001 г.

Первая попытка зарегистрировать дженерик иматиниба на российском рынке состоялась ещё в 2007 г., заявку подала отечественная компания ЗАО «Фарм-Синтез» и закономерно столкнулась с мощным противодействием юридической службы Novartis. Судебные разбирательства длились несколько лет и закончились важным прецедентом, российская компания получила право зарегистрировать препарат, при этом ей было запрещено заниматься изготовлением лекарственного средства до момента истечения срока действия патента на него (апрель 2013 г.). Несмотря на то, что «Фарм-Синтез» перенёс регистрацию своего препарата на более поздний срок, это решение судебной инстанции ещё много раз помогало отечественным фармкомпаниям осуществлять регистрационные процедуры до завершения срока патента, что кардинально ускорило возможности по выведению аналоговых продуктов на российский рынок.

Первый дженерик, получивший одобрение Минздрава РФ, появился только в 2010 г., им стал Генфатиниб от аргентинской «Лаборатория Тютор». Интересно, что дженерикам иматиниба пришлось сыграть ещё одну интересную роль на российском фармрынке, спровоцировав громкий скандал. Производители аналоговых препаратов начали их фактические продажи за несколько месяцев до формального завершения срока патента на Гливек, а оспорить их действия правообладатель не успел уже чисто технически.

Интересная ситуация с иматинибом сложилась на индийском рынке, где Novartis вступила в патентную борьбу с правительством Индии. Патентная заявка была подана компанией только в 1998 году, когда страна приняла решение о вступлении в ВТО, что подразумевало также присоединение к Соглашению по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (ТРИПС). До этого момента индийское законодательство отличалось тем, что здесь в принципе нельзя было запатентовать молекулу лекарственного препарата, а только производственные методы. Индийское правительство приняло заявку Novartis, однако её рассмотрение затянулось до 2005 года, то есть до конца переходного периода. Индийские производители к тому времени уже освоили производство дженериков, что естественно не могло понравиться швейцарской компании.

В 2003 году Novartis получила эксклюзивные маркетинговые права на свой препарат и использовала их для блокировки производства дженериков. В самой Индии такое решение тоже вызвало раздражение, против выступали и производители аналоговых препаратов, и местные активисты, пришлось реагировать и правительству. В итоге в 2005 году заявка компании была отклонена под предлогом, что в патенте Novartis содержится указание модифицированной молекулы, которая не содержит никаких преимуществ перед формулой, опубликованной еще в 1993 году в других странах. Novartis пытались оспаривать это решение, однако в отличии от российского рынка, здесь им отстоять свою правоту не удалось. Дело дошло до Верховного суда, где в 2013 году было вынесено финальное решение об отказе Novartis в патенте на препарат.

В настоящее время на российском фармрынке представлен иматиниб от 6-ти разных производителей, хотя за период после завершения патента на Гливек поставки на российский рынок осуществляли два десятка компаний. По информации базы данных «Мониторинг выпуска в свободное обращение ЛП в РФ» аналитической компании RNC Pharma за период с января по октябрь 2025 г. российский рынок получил более 145 тыс. упак. препаратов иматиниба на сумму порядка 1 млрд руб. (в ценах дистрибьюторов, включая НДС). Основной объём обеспечила «Фармментал Групп» (почти 38%). Вторая и третья строчки у «Фармасинтез» (22%) и «Джодас Экспоим» (20%). Несмотря на значительное количество прямых аналогов и довольно жёсткое ценовое противостояние в категории оригинальный препарат от «Новартис» официально поставлялся в нашу страну вплоть до июля 2023 г., впрочем, долей довольствовался скромной, на уровне 1-2%.

Несмотря на все свои уникальные характеристики иматиниб сейчас представляет собой сугубо нишевой препарат, при этом класс антинеопластиков – ингибиторов киназы белка сейчас состоит более чем из 40 молекул, и они находят применение в терапии самых разных онкологических заболеваний. Причём ежегодный объём рынка этой категории приближается к 100 млрд руб., абсолютным лидером закупок в текущем году стали: Имбрувика от «Джонсон и Джонсон», Тафинлар («Новартис») и Коселуго («АстраЗенека»).