Разработка Адалимумаба

К концу прошлого века медикам уже был очевиден огромный потенциал моноклональных антител — новейшей на тот момент биофармацевтической технологии. Первым препаратом этой группы стал противоопухолевый ритуксимаб — химерный иммуноглобулин, содержащий мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей, и человеческий постоянный сегмент. Ещё до его выхода на рынок в 1997 году исследователи задумывались о создании полностью человеческих моноклональных антител.

Одной из компаний, наиболее активно работающих в этом направлении, была BASF Knoll — фармацевтическое подразделение немецкого химического конгломерата. Изначально немецкая корпорация сотрудничала с американской Biogen, но успеха добиться не удалось. Наиболее перспективной разработкой было мышиное моноклональное антитело под кодовым названием MAK195, показывающее значительный терапевтический эффект в лечении сепсиса. Однако его нельзя было использовать для лечения хронических заболеваний из-за аутоиммунных реакций. И все же направление показалось BASF перспективным, и компания начала искать нового партнера, который смог бы сделать полностью человеческое антитело на основе наработок MAK195.

Таким партнером стала британская Cambridge Antibody Technology. Эта небольшая узкоспециализированная компания была основана при участии государственного Medical Research Council (Медицинский исследовательский совет). Британские исследователи серьезно продвинулись в области человеческих моноклональных антител благодаря использованию фагового дисплея — технологии, задействующей бактериофаги для изучения и описания антител. Благодаря этому разработчикам удалось за довольно небольшое время создать аналог MAK195, в котором мышиные участки были полностью замещены человеческими. Молекула D2E7, которая затем и стала адалимумабом, появилась на свет в 1995 году.

Адалимумаб (ADA) под электронным микроскопом. Источник: Wiley Online Library

BASF Knoll инициировали клинические исследования, в которых адалимумаб демонстрировал устойчивый терапевтический эффект при лечении аутоиммунных заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита. Однако к моменту получения этих результатов руководство консорциума приняло решение о сворачивании фармацевтического направления. В 2001 году немецкая компания заключила соглашение о продаже BASF Knoll американской компании Abbott, сумма составила 6,9 млрд долларов. Сделка была закрыта в 2002 году и Knoll была полностью поглощена американской корпорацией. Примечательно, что в этом же году FDA выдало адалимумабу одобрение.

Сегодня решение BASF отдать права на препарат, который впоследствии принес более 200 миллиардов долларов, может показаться странным. При этом важно учитывать, что первоначальные прогнозы продаж были значительно скромнее, всего порядка 0,5 - 1 млрд долларов в год. Учитывая, что BASF в первую очередь хотела избавиться от непрофильного актива, предложенная за продукт сумма показалась немцам достаточно привлекательной. Также не стоит забывать о том, что будущий коммерческий успех во многом стал результатом именно удачной стратегии и административного ресурса Abbott.

Адалимумаб на рынке

Итак, в 2002 году препарат впервые появился на рынке уже как продукт Abbott под торговой маркой Humira и стал первым коммерчески успешным полностью человеческим моноклональным антителом. Изначально единственным показанием к применению оставался ревматоидный артрит и объемы продаж в целом соответствовали первоначальным ожиданиям. Тем не менее американская компания видела в препарате огромный потенциал, поэтому инициировала дополнительные исследования для расширения показаний к применению. Практически сразу стартовали КИ для использования адалимумаба при лечении псориатического артрита, немного позднее к показаниям добавились болезни Бехтерева и Крона.

История расширения показаний:

• 2002— Ревматоидный артрит
• 2003— Псориатический артрит
• 2006— Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)
• 2007— Болезнь Крона
• 2008— Тяжелый хронический бляшечный псориаз
• 2008— Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
• 2012— Язвенный колит
• 2014— Болезнь Крона (педиатрия)
• 2015— Гнойный гидраденит
• 2016— Увеит
• 2017— Псориаз ногтей
• 2021— Язвенный колит (педиатрия)

В России адалимумаб одобрен для применения по 10 показаниям у взрослых и по 7 у детей

Реклама Humira: «Ремиссия возможна». Источник: AbbVie

Постоянная работа над расширением спектра показаний в итоге и обеспечила рыночную успешность. C 2002 по 2021 год препарат получил от FDA 12 разрешений, каждое из которых усиливало коммерческий потенциал. Если в 2004 году общий объем продаж составлял всего порядка 800 млн долларов, то к 2014 он увеличился до 12,5 млрд, за 10 лет объем вырос почти в 15 раз. С 2012 по 2021 год Humira была самым продаваемым препаратом в мире, уступив свои позиции только вакцинам против Covid-19. К 2021 году была покорена планка в 20 млрд ежегодно, а в 2022 г. достигла 21 млрд USD. Этот результат останется пиковым для оригинального продукта так как у препарата начали массово появляться биоаналоги и уже в 2023 году объем продаж упал более чем на 30%.

В 2012 году Abbott провела реорганизацию, выведя из своего состава AbbVie, которой перешли права на Humira.

Патентные войны, ценообразование и права пациентов

В 2018 году эксклюзивный патент на препарат истек в большинстве стран мира, включая Россию и ЕС. После этого рынок наполнился биосимилярами от различных производителей, в частности в 2019 г. был зарегистрирован первый российский аналог – препарат Далибра от «Биокад», однако в США сложилась куда более неоднозначная ситуация. Юридическая команда AbbVie разработала жесткую систему защиты интеллектуальной собственности. В ее основе лежали два основных направления: продление всех лицензий с целью затруднения выпуска биосимиляров и суды с отдельными компаниями, которые решили производить адалимумаб без разрешения правообладателя. Что интересно, по мнению некоторых экспертов AbbVie изначально выстраивала патентную систему таким образом, чтобы максимально усложнить жизнь будущим конкурентам и зарегистрировала более 250 различных форм препарата.

Другим предметом резкой критики AbbVie было ценообразование — розничная цена оригинала постоянно росла, особенно в США. Компания повышала отпускную стоимость практически каждый год: только с 2013 по 2020 гг. цена на американском рынке выросла на 141%, а с момента появления на 470%. Это даже привело к расследованию со стороны конгресса США, но никаких санкций против компании не последовало. Цены начали снижаться только после истечения основных патентов.

В 2024 году нидерландская НКО «Фонд фармацевтической ответственности» инициировала судебное разбирательство против AbbVie. Корпорацию обвинили в том, что из-за завышенных цен на препарат здравоохранение Нидерландов понесло дополнительную нагрузку в размере 1,2 млрд долларов. Более того, по мнению общественников, компания нарушила и права пациентов, так как высокая цена прямо повлияла на доступ к необходимой терапии. Ожидается, что решение по этому иску будет вынесено 9 июля 2025 года.

«Мы подаем в суд на Abbive в Нидерландах». Источник: Pharmaceutical Accountability Foundation

Так или иначе, но в 2023 году срок эксклюзивных прав подошел к концу и в США, после чего на американский рынок вышло множество аналогов. Примечательно, что большинство компаний заключили лицензионные соглашения с AbbVie, обеспечив ей долю прибыли даже от продаж конкурентов. Только в США представлено более 11 биосимиляров, причем производят их и крупные международные компании, такие как Pfizer, Boehringer Ingelheim и Samsung.

В России препарат также представлен продукцией целого ряда производителей. Первый российский биоаналог адалимумаба — Далибра от BIOCAD, поступил на рынок в 2020 году и по информации базы данных «Мониторинг выпуска в свободное обращение ЛП в РФ» аналитической компании RNC Pharma сразу занял почти 54% от натурального объёма рынка. В 2022 г. спектр аналогов пополнился ещё одним продуктом от «Рус Биофарм», а в 2024 г. появился препарат от компании «Фармапарк». Примечательно, что Хумира отечественный рынок не покинула и более того, продолжает играть достаточно весомую роль, так по итогам 2024 г. препарат занимал порядка 25% продаж от общей категории адалимумаба, а натуральные объёмы продаж препарата в целом сопоставимы с показателями до момента появления российских аналогов.