PD-1 революция

В 1992 г. японский учёный-иммунолог Тасуку Хондзё открывает белок PD-1 играющий в организме роль отрицательного регулятора иммунной системы для предотвращения аутоиммунности. Функция этого белка заключается в предотвращении активации Т-лимфоцитов при связывании со своими лигандами (PD-L1 и PD-L2), таким образом предотвращая уничтожение здоровых клеток организма. Однако при онкологических заболевания опухолевые клетки также могут экспрессировать лиганды на своей поверхности тем самым предотвращая иммунный ответ.

В 2018 году Тасуку Хондзё и Джеймс Эллисон получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за их вклад в разработку иммунотерапии рака.

Тасуку Хондзё на вручении Нобелевской премии. 
Источник: NHK 

Открытие этого механизма стало настоящей революцией в области онкологии, так как стало понятным как опухолевые клетки могут обходить механизм иммунной защиты. Соответственно появилась и теоретическая возможность создать новый класс препаратов, который бы блокировал взаимодействие между PD-L1 и PD-1, тем самым, не позволяя раковым клеткам избегать иммунной системы.

Структура PD-1
Источник: Protein Data Bank

Разработкой таких препаратов занялись сразу несколько фармацевтических компаний, но
основная конкуренция на раннем этапе возникла между американскими MSD (пембролизумаб) и Bristol Myers Squibb (ниволумаб). Первыми клинические исследования начали именно Bristol Myers Squibb (BMS) еще в 2006 г., однако одобрение FDA впервые получил именно пембролизумаб в 2014 г. Впрочем, это произошло всего на несколько месяцев раньше конкурента, поэтому нельзя сказать, что препарат в результате мог воспользоваться значительными преимуществами на рынке.

Глобальный успех

Более ранняя регистрация позволила MSD обогнать BMS по продажам в первом отчетном периоде (1 кв. 2015 г.). Однако уже в следующем квартале ниволумаб вырвался вперед и в дальнейшем сохранял лидерство на протяжении трех лет. При этом впечатляющими темпами рос и сам сегмент, так по итогам 2015 г. совокупные продажи ниволумаба и пембролизумаба составляли примерно 2,7 млрд долларов, а к 2024 г. они выросли более чем в 13 раз и превысили 35 млрд.

Казалось, что Brystol Myers Squibb сумели занять лидирующие позиции в сегменте, так в 2016 г. объем продаж ниволумаба превышал показатели пембролизумаба более чем в 2,5 раза. Однако достаточно скоро ситуация начала меняться, к 2018 г. MSD удалось добиться впечатляющего показателя роста продаж на 61%, в то время как динамика у конкурента замедлилась. По итогам 2023 г. продажи пембролизумаба достигли 25 млрд долларов США, в то время как ниволумаб остановился на показателе чуть более 9 млрд.

Визуализация действия ниволумаба
Источник: MSD

Одной из главных составляющих успеха стала постоянная работа компании над расширением показаний, причем упор был сделан на комбинациях с другими методами терапии, в том числе с препаратами производимыми другими компаниями (в отличие от ниволумаба). Так, с 2016 по 2020 г. FDA одобрило 27 новых показаний к применению пембролизумаба, в то время как для ниволумаба это число ограничилось 17. Благодаря этому значительно выросло число пациентов и, соответственно, продажи препарата.

Коммерческий успех пембролизумаба (как, впрочем, и многих других препаратов) практически полностью обеспечен продажами в США. Американский рынок в целом всегда имел особое значение для крупных фармкомпаний за счет особенностей рынка этой страны. В частности, здесь фактически отсутствует ценовое регулирование со стороны государства из-за чего стоимость препарата в США заметно выше, чем в других странах. Показательно, что с момента запуска стоимость пембролизумаба в США выросла примерно на треть, в то время как в некоторых странах Европы наблюдалось её снижение, а в Японии цена препарата и вовсе упала на 48% из-за вмешательства регуляторов.

Не менее важной стала другая особенность американского рынка, а именно значительно более широкие возможности в сфере маркетинга, чем в ЕС или России. В частности, большую роль компании отдавали рекламе, направленной на пациентов. В других странах такая практика считается нелегальной и неэтичной, и небезосновательно, однако она является одной из уникальных черт фармацевтического рынка США.

Реклама Keytruda, США 
Источник: Salt Creatives

Практически каждое новое одобренное FDA показание сопровождалось отдельной рекламной кампанией. Существует мнение, что одна из главных причин того, что на раннем этапе ниволумаб опережал пембролизумаб заключалась в том, что BMS сумела раньше получить одобрение своего препарата для лечения немелкоклеточного рака легких и раньше запустила рекламную кампанию. Впрочем, вскоре MSD также начала масштабную рекламу, а кроме того, сосредоточилась на прямом контакте с пациентами, в частности при помощи ресурсов, предназначенных для информирования о разных способах получения лечения.

Сами рекламные кампании также вызывали серьезную критику со стороны общества и СМИ, во многом из-за самого содержания рекламных роликов, которые в первую очередь были заточены на создание позитивной эмоциональной картинки, а не на информирование пациентов.

Реклама Opdivo, США 
Источник: Commercial Archivist

Пембролизумаб в России

Оригинальный пембролизумаб был зарегистрирован на российском рынке еще в 2016 г. и практически сразу занял важное место в терапии онкологических заболеваний. Ситуация изменилась в 2022 г. Несмотря на то, что поставки оригинального препарата не прекращались, по постановлению №593 были зарегистрированы первые биоаналоги для недопущения дефектуры. Так в декабре 2022 г. на рынке появился пембролизумаб под торговой маркой Пемброриа от отечественной компании «Биокад», который практически сразу занял очень весомую долю в закупках. А в феврале 2023 г. правительство Москвы заключило офсетный контракт на поставку пембролизумаба с компанией «Р-Фарм», которая станет единственным поставщиком в течение четырех лет начиная с 2026 г. Впервые биоаналог от этой компании вышел на российский рынок в марте 2024 г.

По информации аналитической базы данных «Мониторинг выпуска в свободное обращение ЛП в России» компании RNC Pharma в 2024 г. российская система здравоохранения суммарно получила порядка 270 тыс. упаковок препаратов пембролизумаба из которых на Китруду от MSD приходится менее 1%. При этом за счёт появления аналогов и снижения закупочных цен общий объём обеспечения пациентов за последние два года вырос по меньшей мере на 100 тыс. упак.