Акне — одно из самых парадоксальных дерматологических заболеваний. Оно крайне редко напрямую угрожает соматическому здоровью и жизни человека, однако способно крайне негативно влиять на качество жизни, нередко становясь причиной психологических и социальных проблем. Кроме того, угревая болезнь является мультифакторным заболеванием, что определяет сложность терапии, поэтому в определённом смысле символично, что первый крупный прорыв в лечении акне также был во многом парадоксальным – очень эффективный препарат обладает набором тяжёлых побочных эффектов.

Рассказываем историю изотретиноина — препарата для лечения акне, который появился в качестве побочного продукта поиска средств для лечения онкологических заболеваний, и вызвавшего едва ли не больше дискуссий и проблем, чем он решил.

Акне — нетяжелое, но сложное

Угревая болезнь развивается при одновременном сочетании нескольких процессов: закупорке волосяного протока ороговевшими клетками, усиленной выработки кожного сала под влиянием гормональных изменений в организме, активном размножении бактерии Cutibacterium acnes и запуске воспалительной реакции. Именно необходимость воздействовать на все эти компоненты одновременно определяют сложность терапии. К тому же значительную роль тут играет генетическая предрасположенность, а также влияние внешних, в т.ч. социальных факторов. 

Акне оказывало косвенное влияние даже на общество, причём с древних времён. Например, римский император Адриан носил бороду вопреки традициям своего времени. Будучи высокообразованным человеком, он объяснял это отсылкой к греческой культуре, однако современники отмечали, что таким образом он маскировал рубцы на лице, вероятно бывшие последствиями акне. Учитывая, авторитет Адриана, вскоре борода в Риме стала нормой и даже вошла в моду.

Адриан и его преемники

Хотя акне и не относится к жизнеугрожающим заболеваниям, оно оказывает очень серьёзное влияние на жизнь пациентов. В первую очередь это касается психического состояния. Многие люди, страдающие от этого заболевания, часто фиксируются на своём состоянии, что может вызывать тревожность, комплексы, а в некоторых случаях даже становиться предпосылкой к развитию серьёзных ментальных расстройств. Особенно уязвимы подростки, психика которых и без того нестабильна в период гормональной перестройки и становления личности.

Поиск эффективного средства против акне был крайне нетривиальной задачей, долгое время пациентам приходилось довольствоваться народными средствами, в числе которых применялась, например: сода и зубной порошок. Примерно в середине прошлого века появились знаменитые «болтушки», которые представляли собой композиции из: серы, оксида цинка, салициловой и борной кислоты, этилового спирта и ряда других компонентов, таких как камфора, глицерин, ланолин. Рецептур существовало огромное множество, а изготавливались такие препараты в производственных аптеках. Термин «болтушка» возник из-за необходимости энергично взболтать содержимое перед применением, интересно, что он настолько проник в культуру, что до сих пор фигурирует в качестве торгового наименования ряда современных косметологических продуктов, например: Салициловая суспензия BOLTUSHKA Пропеллер от компании «Народные промыслы» или Лосьон-болтушка с цинком Анти-Акне от «Зелёной Дубравы». 

И всё же эффективность наружных средств была сравнительно невысока, именно в силу многофакторности заболевания. Антибактериальный и подсушивающий эффект болтушек делал своё дело, но не оказывал прямого влияния на активность сальных желёз. Специалистам было очевидно, что существующая терапия в лучшем случае облегчает течение болезни, но для решения проблемы требуются иные подходы. Но данное направление слабо интересовало крупных производителей, их интересы были ориентированы на куда более перспективные с точки зрения бизнеса направления. В промышленных масштабах препараты тоже выпускались, но фактически представляли собой те же «болтушки», как, например, эритромицин-цинковый комплекс Зинерит от «Астеллас» (позже «ЛЕО Фарма»). Как это уже не раз бывало в истории фармацевтики, ситуацию помог решить случай.

От онкологии к дерматологии

Шестидесятые годы стали прорывным временем для онкологии, стали понятны многие биологические механизмы онкогенеза, это простимулировало разработки новых методов лечения. В ходе этого процесса исследователи перебирали огромное количество различных соединений в поисках тех, которые могли бы воздействовать на бесконтрольное деление клеток. Многие из них не показывали значимого эффекта в борьбе с раком, однако проявляли себя в совершенно других областях.

Одним из таких исследователей был Вернер Боллаг, работавший в лабораториях швейцарской компании Roche. Он изучал 13-цис-ретиноевую кислоту (изотретиноин), поскольку предполагалось, что это крайне активное вещество может оказаться перспективным средством для борьбы с меланомой. Вскоре стало ясно, что с точки зрения онкологии это далеко не лучший кандидат, однако исследования выявили другой эффект. Соединение демонстрировало значительное влияние на состояние кожи: подавляло активность сальных желёз и способствовало нормализации процессов обновления клеток эпидермиса. Было очевидно, что в руках компании оказался препарат, способный произвести революцию в дерматологии. 

Тем не менее дальнейшие исследования выявили серьёзные проблемы, главная была выявлена еще на доклинических испытаниях – у препарата обнаружилась высокая потенциальная тератогенность — способность препарата вызывать тяжелые пороки развития плода при воздействии во время беременности. В начале «семидесятых» память о талидомидовой катастрофе была ещё очень свежа, поэтому Roche не хотела допускать даже минимальных рисков и на какое-то время заморозила дальнейшие исследования.

Подробнее о талидомиде и его трагической истории мы рассказывали в нашем материале.

Тем не менее к концу десятилетия работу возобновили, и её результаты оказались достаточно убедительными, чтобы перейти к полноценным клиническим исследованиям. Проблема тератогенности при этом сохранялась, и компания выбрала относительно прямолинейную стратегию. Она сообщила регуляторам о результатах доклинических испытаний и полностью исключила беременных из клинических исследований. Этого оказалось достаточно, чтобы получить одобрение FDA, и в 1982 году препарат вышел на рынок под торговым названием Accutane.

Проблемный продукт

Сразу после выхода препарата на рынок стало понятно, что продукт получился крайне противоречивым. Препарат быстро стал одним из основных средств лечения акне, однако наряду с хорошими рыночными показателями, его продажи постоянно сопровождались вниманием регуляторов, дополнительными юридическими и административными издержками. 

В 1983 году FDA запретило пациентам, принимающим изотретиноин, быть донорами крови, а к 1985 году компании было предписано разместить на упаковке усиленные предупреждения о потенциальных рисках его применения. Тем не менее полностью предотвратить проблему не удавалось. К 1988 году число подтвержденных случаев врожденных пороков, ассоциированных с приёмом препарата, приблизилось к тысяче случаев, причём фиксировались случаи даже после однократного приёма препарата, что вызвало серьезные разногласия в экспертном сообществе.

Комитет педиатров и сотрудников Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендовал существенно ограничить назначение препарата. Однако FDA приняло иное решение. Компании вменили в обязанность расширить предупреждения о потенциальных рисках, а также обеспечить информирование врачей для предотвращения нецелевого назначения препарата, в т.ч. разработать специальные информационные материалы. В дальнейшем именно этот подход стал основным методом борьбы с тератогенностью изотретиноина.

В 2002 году Roche запустила программу System to Manage Accutane Related Teratogenicity (SMART) — одну из самых масштабных систем контроля, когда-либо разработанных фармацевтическими компаниями. В 2006 году уже FDA инициировало программу iPLEDGE — электронную систему контроля применения изотретиноина, в рамках которой требовалась регистрация каждого выданного рецепта. Впрочем, их эффективность всё равно вызывала вопросы, особенно учитывая особенности функционирования американского фармацевтического рынка.

К тому же проблема тератогенности была не единственной. В мае 2000 года покончил с собой сын одного из конгрессменов США, принимавший изотретиноин. Это привело к слушаниям в Конгрессе, где давали показания представители медицинского сообщества. Мнения врачей разделились: часть дерматологов утверждала, что препарат крайне эффективен и положительно влияет на состояние пациентов, в том числе на их психологическое самочувствие. Другие, напротив, призывали к введению новых ограничений, связанных с ухудшением психоэмоционального состояния пациентов.

Так или иначе, напрямую доказать причинно-следственную связь между приемом изотретиноина и суицидальными мыслями или депрессией не удалось. Исследования, проводившиеся после данного случая и других сообщений о подобных инцидентах, дали противоречивые результаты. Проблема заключалась в том, что многие пациенты с тяжёлыми формами акне и без того склонны к депрессии, тревожности и сниженной самооценке.. 

В 2002 году патенты Roche на изотретиноин истекли, а в 2009 году компания объявила о прекращении выпуска препарата на многих рынках, включая американский. Производство столь проблемного препарата, а также постоянные судебные издержки в условиях появления аналоговых продуктов сделали его нерентабельным, хотя на ряде других рынков Roche продолжает выпускать изотретиноин до сих пор, в т.ч. препарат компании представлен в нашей стране под торговой маркой Роаккутан. 

Более того, системные препараты изотретиноина являются одними из абсолютных хитов российского фармрынка на протяжении последних лет. По информации базы данных «Аудит розничных продаж ЛП в России (total sell out)» аналитической компании RNC Pharma в 2025 г. аптеки продали более 3,5 млн упак. на сумму 10 млрд руб. (в розничных ценах, включая НДС). Натуральная динамика относительно 2024 г. зафиксирована на уровне 43%, денежная превышает 52%, причём спрос демонстрирует сопоставимую динамику три года подряд. Сегмент довольно концентрированный, абсолютным лидером является Акнекутан компании «Ядран» с рублёвой долей порядка 58%, вторая строчка у препарата Сотрет от «Сан Фармасьютикал» (30%). Роаккутан компании «Рош» довольствуется скромными 12% и это единственный препарат в категории, натуральные продажи которого сокращаются.

Также на рынке представлены препараты изотретиноина для наружного применения, в частности: Ретиноевая мазь и Ретасол от компании «Ретиноиды», спрос на них тоже характеризуется восходящим трендом, но не в абсолютном выражении, ни с точки зрения динамики он не сопоставим с показателями пероральных форм. Суммарный объём продаж по данным ТМ в 2025 г. составил 132 млн руб., всего было продано порядка 210 тыс. упак.