Создание антибиотиков стало одним из самых крупных прорывов в медицине. Они буквально открыли новую эпоху, когда бактериальные инфекции перестали означать практически неминуемую смерть пациента, более того открыли возможности для абсолютно новых медицинских процедур и операций.

Однако, эйфория от появления прорывной терапии была быстро прервана столкновением с суровой реальностью. Выяснилось, что эффективность новых антибиотиков может стремительно падать, особенно при бесконтрольном их применении. В известном смысле человечество собственными руками создало проблему антибиотикорезистентности бактерий и на определённом этапе эту проблему потребовалось решить. Именно так появились «защищённые» антибиотики, первым из которых стал Аугментин – комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты.

Сегодня мы расскажем про проблему антибиотикорезистентности и редкую удачу разработчиков, создавших класс защищённых антибиотиков, которые несмотря на всю важность этого открытия пока так и не стали началом новой эры в антибиотикотерапии.

Как мы дошли до жизни такой?

Явление антибиотикорезистентности было открыто ещё до момента широкого распространения антибиотиков. Уже в 1940-м исследователи начали обнаруживать следы устойчивых штаммов бактерий, а Александр Флеминг в своём Нобелевском докладе 1945 года в т.ч. предупреждал, что неправильное использование пенициллина будет способствовать снижению эффективности этого препарата. Позже учёные разберутся в путях приобретения устойчивости и выявят множество способов, которыми пользуются бактериальные клетки для того, чтобы защититься от воздействия антибактериальных препаратов, но в основе всего лежит по сути механизм естественного отбора, который человек многократно ускоряет за счёт использования соответствующих препаратов.

Источник: Alexander Fleming Museums 

Первые случаи антибиотикорезистентности долгое время воспринимались как локальная проблема конкретных больниц. Именно в условиях ЛПУ антибиотики на первых порах применялись наиболее активно, а значит, тут создавались идеальные условия для появления устойчивых бактерий. Тем не менее распространение инфекции сдерживали строгие санитарно-гигиенические меры, развитие методов дезинфекции и инфекционного контроля, поэтому масштабы проблемы поначалу не казались критическими.

Проблема начала выходить из-под контроля, когда антибактериальные препараты стали массовыми продуктами. Новый и столь многообещающий класс препаратов не мог не привлечь внимание фарминдустрии, которая в то время как раз была в периоде активного развития. Все поняли инвестиционную привлекательность нового направления, тем более что применение антибиотиков стало буквально стандартом в целом ряде направлений медицины, а спектр их применения постоянно расширялся. К тому же началось активное продвижение антибактериальной терапии в амбулаторной практике. Активно трудились и маркетинговые отделы, они работали с врачами, фармацевтами, но не стеснялись и прямой рекламы, рассчитанной на потребителя. В т.ч. обещалось избавление почти от любых недугов: от простуды до кашля у курильщиков.

Справедливости ради надо отметить, что конкурентная борьба производителей во многом форсировала появление новых антибиотиков.

Реклама, 1958 г. Источник: Pinterest 

Обычный потребитель очень быстро оценил преимущества новинки. Иногда для этого были объективные причины, но чаще речь шла о ситуациях из разряда «простуда прошла за семь дней вместо недели». Тем не менее в сознании массового потребителя антибиотики начали восприниматься как чудесное средство от всех болезней. 

Важную роль в развитии антибиотикорезистентности сыграла и агропромышленность. В пятидесятые годы обнаружилось, что небольшие дозы антибиотиков ускоряют рост массы сельскохозяйственных животных. После этого соответствующие добавки в корма стали массовым явлением, причём зачастую это объяснялось именно необходимостью профилактики, а не лечением  продуктивных животных. Все перечисленные факторы и привели к тому, что антибиотикорезистентность стала серьёзной и глобальной проблемой. Всё это происходило не за один день, но уже к концу шестидесятых стало очевидно, что проблема достигла глобальных масштабов и необходимо начинать что-то делать.

Противники резистентности

Изначально существовал только один способ противостоять резистентности. Он заключался в том, чтобы внедрять новые препараты быстрее, чем старые теряют эффективность. Можно сказать, что человечество вступило с природой в своеобразную гонку вооружений, кто-то даже предложил очень ёмкий термин: война эукариот (живых организмов, клетки которых содержат оформленное ядро, в т.ч. клетки человека) с прокариотами (бактериальные клетки). Появляющиеся на рынке новые антибиотики теряли свою эффективность спустя несколько десятилетий или даже лет, а им на смену приходили другие.

Антибиотикорезистентность редко означает полный отказ от препарата, просто для конкретного препарата резко сужается круг инфекций, против которых он может эффективно применяться. Даже пенициллин по-прежнему применяется при лечении некоторых заболеваний, например, это до сих пор безусловный стандарт лечения сифилиса.

У этого подхода есть ряд очень серьёзных недостатков. Во-первых, разработка новых препаратов стоит дорого и требует всё больше времени, во-вторых, поиск принципиально новых антибиотиков становится всё сложнее, если раньше в качестве продуцентов антибиотиков использовались в основном бактерии, сейчас задействованы уже представители царства грибов, морские беспозвоночные и даже черви.

Второй подход заключался в совершенствовании уже существующих препаратов вместо создания новых. Механизмы нейтрализации антибиотиков бактериями на тот момент уже были известны и многие неплохо изучены, именно это позволило перейти к разработке молекул-защитников, восстанавливающих эффективность «старых» препаратов.

Сладкая парочка

Поиски веществ, которые могут выступать в качестве защитников молекулы антибиотика, начались в 50-х годах прошлого века, разумеется, наиболее активные поиски велись в отношении родственных соединений пенициллина. В середине 50–х годов прошлого века была установлена структурная формула пенициллина. Далее учёные начали экспериментировать с этой структурой, в т.ч. путём присоединения боковых цепей к β–лактамному кольцу. Таким образом уже в 1960 году был синтезирован метициллин, а уже в следующем 1961 году ампициллин, а ещё спустя 12 лет появился амоксициллин, который отличался от предшественников значительно улучшенной фармакокинетикой и более широкой активностью в отношении ряда микроорганизмов. Амоксициллин  был выведен на рынок в 1972 году английской компанией Beecham (ныне часть GSK), при этом довольно быстро стал одним из самых применяемых антибиотиков за счёт широкого спектра действия и хорошей переносимости. Однако большой проблемой оказалась его уязвимость к β-лактамазам, что делало долгосрочные перспективы этого препарата крайне сомнительными.

Историческое здание компании Beecham. Источник: Wikimedia

Клавулановая кислота появилась примерно в это же время, в начале семидесятых годов сотрудники Beecham исследовали множество различных веществ-кандидатов для новых антибиотиков. Одним из них была клавулановая кислота, выделенная из бактерий рода Streptomyces. Первоначально её рассматривали в качестве нового потенциального антибиотика, но по своему прямому назначению она работала разочаровывающе слабо, противомикробная активность проявлялась в отношении ограниченного количества микроорганизмов и в дозах, которые были токсичными для человека. Зато у неё была обнаружена очень важная особенность, при взаимодействии с бактериальными ферментами молекула клавулановой кислоты не просто связывалась с ними, а деактивировала их.

Интересно, что первые предположения о том, что некоторые представители класса β-лактамных антибиотиков могут ингибировать β-лактамазы возникло ещё в 1956 г., но до появления клавулановой кислоты все эти работы не выходили за рамки предположений и экспериментов. Комбинация этого компонента с амоксициллином буквально напрашивалась, поскольку оба продукта появились в рамках одной корпорации. 

В итоге в 1981 году комбинированный препарат под торговой маркой Аугментин был выведен на рынок и быстро завоевал широкую популярность. Его успех был обусловлен не только способностью эффективно противостоять резистентности, но и тем, что это был уже хорошо знакомый медикам препарат с понятным профилем эффективности и безопасности. Казалось, что после этого должна наступить эпоха комбинированных антибиотиков, но этого так и не произошло. 

Реклама Аугментина, Австралия, 2004 г. Источник: Healthy Skepticism

Дуэт амоксициллина и клавулановой кислоты оказался очень удачным, но он оказался скорее исключением в общем ряду. Другие компании тоже начали работать в направлении поиска новых ингибиторов β-лактамаз, в итоге новые продукты появлялись с завидным постоянством, в частности, в 1986 г. «Пфайзер» выводит на рынок комбинацию ампициллина с сульбактамом (торговая марка Unasyn), а в 1993 г. появилась ещё одна комбинация пиперациллина с тазобактамом, его разработала компания Wyeth Pharmaceuticals. Но приблизиться к славе Аугментина у этих препаратов не получилось, хотя они сыграли очень важную роль к качестве нишевых продуктов. К тому же механизмов антибиотикорезистентности позже было открыто великое множество, каждый из которых требовал отдельного решения.

Учитывая колоссальный коммерческий успех Аугментина и относительную простоту этого препарата к нему достаточно быстро начали проявлять интерес производители аналоговых продуктов. Первый дженерик на основе амоксициллина и клавулановой кислоты – Амоксиклав был разработан словенской фармацевтической компанией «Лек», которая позже стала частью «Сандоз». Интересно, что по информации открытых источников первым рынком, на который был выведен Амоксиклав стала Украина, это произошло ещё в 1996 г.

При этом выход дженериков в других странах ознаменовался громкими судебными разбирательствами, которые касались с одной стороны попыток оспорить патенты GSK, которые ряд компаний считал необоснованными или оформленными с нарушениями, а представители оригинального препарата вообще обвиняли своих визави в краже штамма бактерии Streptomyces clavuliginus, который являлся продуцентом клавулановой кислоты, якобы кражу совершил бывший сотрудник GSK. В т.ч. участниками этих процессов стали такие производители аналоговых продуктов как: Geneva Pharmaceuticals (подразделение «Новартис»), «Тева» и «Ранбакси». Разбирательства шли с переменным успехом для каждой из сторон, известно, что в 2003 году «Новартис» даже согласилась выплачивать GSK роялти с продаж аналогов «Аугментина» в США, но в целом к середине «нулевых» вопрос был окончательно закрыт.

В нашей стране на розничном рынке в настоящее время представлено 17 торговых марок препаратов амоксициллина и клавулановой кислоты от двух десятков разных производителей, абсолютным лидером является Амоксиклав от «Сандоз». По данным «Аудита розничных продаж ЛП в России (total sell out)» аналитической компании RNC Pharma суммарная доля этого препарата в категории по итогам 1-2 кв. 2026 г. составляет без малого 70% в натуральном и порядка 73% в денежном выражении, это эквивалентно 7,2 млн упак. на сумму более 3,2 млрд руб. (в розничных ценах, включая НДС). Второе место в группе занимает аналог от «Фармстандарт» (11,3% в упак. и 10% в рублях), оригинальный же Аугментин от «ГСК» довольствуется только третьей строчкой, с долей 10,3% в упак. и 9,6% в рублях. 

Всего за первую половину 2026 г. российские аптеки продали 10,3 млн упак. препаратов амоксициллина и клавулановой кислоты на сумму 4,4 млрд руб., продажи относительно 1-2 кв. 2025 г. заметно сократились (-10% в упак. и -12% в рублях), сказывается благоприятная эпидемиологическая обстановка. Но до этого спрос поступательно рос на протяжении трёх лет подряд, в частности в 2025 г. российские аптеки продали 22,9 млн упак. на сумму более 10 млрд руб., рублёвая динамика относительно 2024 г. составила 20%, а натуральный объём вырос на 13%.