Огонь святого Антония

На протяжении большей части мировой истории жизнь и благополучие людей напрямую зависели от того, что они произведут собственными руками. Сельское и городское население в мире сравнялось по численности только в 2007 году, а современное сельское хозяйство начало формироваться лишь после промышленной революции. До этого человек чаще всего питался тем, что вырастил сам, а кроме того, ему ещё приходилось «кормить» феодалов, ремесленников и военных.

Результативность трудов крестьянина напрямую зависела от погодных факторов. Продолжительная непогода могла буквально обречь множество людей на голодную смерть, но даже если с погодой всё было в порядке, риск представляли разного рода вредители. Сегодняшняя история связана с одним из самых коварных из них — спорыньей.

Источник: Entheome.org

Спорынья, также известная как маточные рожки, — представитель царства грибов, паразитирующий на разных видах злаков, преимущественно поражающий рожь в холодные и влажные годы. При этом данная культура была очень распространена в крестьянской среде, поскольку была намного менее прихотлива, нежели пшеница. В отличие от многих других фитопаразитов, которые просто уничтожали урожай, пораженная спорыньей рожь по виду и вкусу не сильно отличалась от здоровой. При этом она представляла смертельную опасность для человека и домашних животных, вызывая тяжелые отравления и массовые вспышки заболевания, известного как эрготизм, в народе его называли «злая корча» или «антонов огонь». Его эффекты проявлялись в двух основных формах: гангренозной, когда из-за сужения сосудов и прекращения кровотока конечности покрывались язвами, чернели и даже мумифицировались и конвульсивной, сопровождавшейся мучительными судорогами, бредом, галлюцинациями и психическими расстройствами.

В Европе борьбой с эрготизмом занимался Орден святого Антония, а заболевание в то время чаще всего называли «огнем святого Антония», вероятно из-за почернения конечностей, которые были как будто опалены огнём. У братьев было фактически единственное эффективное средство борьбы с заболеванием – Орден массово выращивал пшеницу, которая в меньшей степени чем рожь подвержена заражению спорыньёй, к тому же её было проще отделить от светлых семян, в итоге формировались запасы «чистого» зерна и в случае очередной эпидемии эрготизма, пациентов, которые обращались за помощью в монастыри, обеспечивали безопасной едой. Естественным образом пациенты шли на поправку, что привело к колоссальному росту авторитета Ордена и массовому открытию при монастырях «странноприимных домов» - госпиталей (от лат. hospitalis — «гостеприимный»), которые отчасти выполняли функции лечебно-профилактических учреждений.

По некоторым версиям, эрготизм значительно повлиял на процессы охоты на ведьм, пик которых (XVI век) совпал с религиозным расколом в Европе. Больше всего казней по обвинениям в ведьмовстве пришлось на протестантские страны, где обычно выращивали больше ржи, а погодные условия способствовали появлению спорыньи. Эпидемии эрготизма служили «доказательством» злого колдовства, с которым боролись подобным образом.

Со временем эпидемии эрготизма пошли на спад из-за комплекса изменений в сельском хозяйстве и обществе. В XVIII–XIX веках началась «аграрная революция»: активно внедрялись новые методы обработки почвы и технологические решения, а также всё большую роль начали играть культуры Нового света, важнейшей из которых был картофель, значительно снизивший зависимость от ржи. Тем не менее последняя крупная документально подтверждённая вспышка эрготизма произошла всего 74 года назад — в августе 1951 года во французской деревне Пон-Сен-Эспри, тогда заболело порядка 250 человек, четверо из них погибли

Грибок против мигрени

О причинах эрготизма люди догадывались давно, поражённые грибком зёрна легко заметить невооруженным глазом, и многие умы средних веков понимали, что именно она является причиной болезни. Но о понимании механизмов воздействия на человеческий организм в средние века, конечно, речи не шло. Только в 1853 году выдающийся французский ботаник и миколог Луи Рене Тюлан смог окончательно доказать связь между употреблением зерна, заражённого склероциями спорыньи, и вспышками «антонова огня», тем самым поставив точку в спорах о колдовстве и проклятиях.

Несмотря на всю опасность спорыньи, людям издавна были известны и другие её свойства. С XVI века её активно использовали в акушерстве для прерывания беременности, стимуляции родовой деятельности, а также остановки кровотечений. Рассчитать точно необходимую дозу было практически невозможно, поэтому применение такого лекарства зачастую приводило к тяжёлым осложнениям и смертям. Впрочем, в то время смертность при родах была настолько велика, что проблема передозировок спорыньей вряд ли сильно отражалась на общей статистике.

Естественно, что вещество со столь сильными терапевтическими эффектами не могло обойти внимания химиков и фармакологов. Первые рекомендации по использованию препаратов спорыньи в виде отваров для лечения мигрени возникли уже в середине XIX века, ограничением были лишь обширные побочные эффекты такой терапии. Впервые один из алкалоидов спорыньи – эрготамин был выделен в 1918 году швейцарским фармакологом Артуром Штоллем, работавшим в компании Sandoz. Интересно, что появление этого вещества не было результатом целенаправленной работы — Штолль в принципе занимался выделением новых алкалоидов из природных источников.

Фабрика Sandoz, Базель, 1919 г. Источник: Novartis

Изначально в Sandoz не находили применения новому веществу, и только через некоторое время было обнаружено важное свойство — так же как экстракты спорыньи эрготамин способен сужать кровеносные сосуды. Это была очень своевременная находка, в те годы в медицине развивалась сосудистая теория мигрени и чистый алкалоид, выделенный из спорыньи, давал надежду на возможность терапии с минимальным количеством побочных эффектов. В значительной степени изучение эрготамина и привело к пониманию механизмов развития приступа мигрени, но реальность оказалась сложнее первоначальных теорий, помимо прямого сосудосуживающего действия оказалось, что вещество является неселективным агонистом серотониновых рецепторов. Именно понимание этого механизма в последствии привело к созданию селективных агонистов рецепторов серотонина – триптанов.

Работы Sandoz по изучению алкалоидов спорыньи привели и к более спорному открытию. В 1940-е годы их исследованием занимался ещё один сотрудник компании - Альберт Хоффман, который синтезировал диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и в ходе работ по изучению свойств нового продукта случайно проглотил небольшое количество вещества, в итоге был открыт его психоделический эффект. Вещество быстро начали применять в экспериментальных целях в психиатрии, в т.ч. компания нашла партнёров в США, но разработка очень быстро «выплеснулась» за пределы чистой науки и в мире начался «психоделический бум», который закончился тотальным запретом использования данного продукта.

В 1921 году Sandoz выпустили на рынок препарат эрготамина под названием Gynergen, и он, будучи единственным эффективным средством от мигрени, быстро завоевал популярность. К 1950-м годам он стал безусловным стандартом лечения мигрени, но  применение ограничивали разнообразные побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, головокружение, боли в сердце, а также классический набор последствий употребления спорыньи: вазоспазмы, ишемию и даже случаи гангрены. Начались попытки оптимизации лек. форм и состава препаратов, в т.ч. были созданы ректальные свечи и спреи на основе эрготамина, а в 1960-е годы на рынок вывели препарат Cafergot — сочетание эрготамина и кофеина, который серьёзно увеличивал биодоступность первогого, что позволяло снизить его содержание в лекарственной форме. В подобном виде препараты эрготамина дожили и до наших дней, они ограниченно применяются в качестве снотворных и седативных средств (Беллатаминал) и противомигренозных препаратов (Кофетамин, Номигрен).

В 1980-е годы понимание механизмов мигрени кардинально изменилось. Благодаря изучению эффектов эрготамина стартовали поиски селективных агонистов рецепторов серотонина, одним из которых стал суматриптан. Препарат был выведен на рынок компанией «ГСК» в 1991 г. и надолго стал «золотым» стандартом купирования приступов мигрени.

В 1-3 кв. 2025 г. по информации базы данных «Аудит розничных продаж ЛП в России (total sell out)» аналитической компании RNC Pharma продажи противомигренозных препаратов в нашей стране достигли 3,5 млрд руб. (в розничных ценах, включая НДС). Абсолютным лидером в категории является «Тева», продукция компании обеспечивает более 34% продаж, при этом в портфеле присутствует как классический суматриптан, так и представитель нового класса противомигренозных средств – Аджови. Ещё один представитель этой группы – Иринекс реализует «Новартис», правда пока компания довольствуется только 5-м местом. Довольно весомую роль в категории играют отечественные производители, в частности: «Фармамед», «Озон Фармацевтика» и «Канонфарма продакшн», суммарно эти три игрока занимают в текущем году более 26% рынка. За первые 9 месяцев в России было продано 5,6 млн упак. противомигренозных препаратов и триптаны до сих пор выступают основой терапии – порядка 98% натурального объёма. Тем не менее уже сейчас очевидно, что будущее данной категории принадлежит новым препаратам на основе гуманизированных моноклональных антител, блокирующих активность кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP).